Guido Rodríguez surgió de la cantera de River. Allá por 2014, el joven que por ese entonces se desempeñaba como volante central fue convocado por Ramón Díaz para disputar una serie de amistosos en el norte argentino. Su debut no oficial con la camiseta millonaria de dio en febrero de ese año, al ingresar en un partido frente a Selección de la Provincia de San Luis por el histórico Cristian Ledesma.

Hasta 2016 se desempeñó como jugador de la institución de Núñez y luego pasó a préstamo a Defensa y Justicia. 

Tras su paso por Defensa y Justicia, el Tijuana de México adquirió su pase, donde se desempeñó en ambas posiciones.

En junio de 2017 pasó a cambio de 7 millones de dólares al América de México. El equipo de la capital mexicana lo vendió al Real Betis, su actual equipo.

Jorge Sampaoli lo hizo debutar en la Selección en 2017 cuando dio su primera lista, pero quedó afuera del Mundial de Rusia 2018. Ni siquiera fue tenido en cuenta para la lista de 35 preliminar.